La temporada 22 de Padre de Familia incluyó la trama de Brian viajando al pasado con la máquina del tiempo de Stewie para intentar eliminar la religión, el embarazo de Meg y el nacimiento de su hija como madre sustituta, y el viaje de Lois y Peter a Florida donde ella se da cuenta de que es el "alfa" de la relación. También se contó la historia de Joe y Brian escribiendo una novela sobre un crimen y cómo Lois se enfrenta a los ataques de un tiburón con Peter como una figura inútil.
Episodio 1
Meg accede a gestar el hijo de Bruce y Jeffrey y su embarazo molesta a la familia.
Episodio 2
Con la construcción de la cervecería a medias, Lois le ruega a Peter que busque otro trabajo.
Episodio 3
Peter pierde la casa de los Griffin en una hipoteca inversa.
Episodio 4
Peter y Lois se van a Florida de vacaciones, pero alquilan un piso en una residencia de ancianos.
Episodio 5
Peter pierde su hombría cuando, en su aniversario, abandona a Lois ante un ataque de tiburón.
Episodio 6
Stewie intenta civilizar a su hermanastro, el Stewie de Boston, para que pueda ser adoptado.
Episodio 7
Lois gana un concurso de Snapple y usa su premio para llevarse a Meg a unas vacaciones al Caribe.
Episodio 8
Meg descubre que sus lágrimas producen deliciosas galletas.
Episodio 9
Lois decide vender el televisor de la familia para ayudar a pagar los regalos de navidad.
Episodio 10
Cuando los Griffin ganan un viaje a Maine en el picnic de empresa de Peter, deciden invitar a sus amigos a las vacaciones. Las tensiones aumentan y las cosas pronto se descontrolan cuando la cabaña se incendia.
Episodio 11
Lois se incorpora al colegio de Chris como profesora sustituta, lo que le lanza al club de los chicos guays... pero sólo el tiempo dirá cuánto tiempo sigue siendo miembro.
Episodio 12
Peter y sus amigos se preguntan en voz alta cuál sería el trabajo de sus sueños. Peter entra en una secuencia a lo James Bond, en la que se hace llamar Band y tiene que luchar contra su némesis, Blofella (alias Stewie). Quagmire reflexiona sobre su trabajo como instructor de aeróbic en los 80, que era su sueño antes de que Jane Fonda le echara del negocio. Cleveland y Joe participan en una secuencia de Arma Letal, en la que juntos completan una redada antidroga.
Episodio 13
Stewie y Brian se agobian tras ganar una cafetería. Peter y sus amigos molestan a Meg en su nuevo trabajo de socorrista cuando no siguen las normas de la piscina.
Episodio 14
Peter intenta protestar contra Hollywood tras enterarse de que Brad Pitt ha sido elegido para interpretar una película biográfica sobre un político. Después de que Pitt se lesione en el rodaje, Peter debe interpretar el papel él mismo.
Episodio 15
Brian se interesa románticamente por alguien y eso le inspira a utilizar la máquina del tiempo de Stewie. Su viaje tiene extrañas consecuencias.